NSCLC患者使用ICIs时发生免疫相关不良事件的危险因素及与疗效的关系

doi:10.11958/20221393

天津医药 ›› 2023, Vol. 51 ›› Issue (2): 207-212.doi: 10.11958/20221393

NSCLC患者使用ICIs时发生免疫相关不良事件的危险因素及与疗效的关系

徐金慧¹(), 续广娟¹, 段露芬¹, 刘凯丽², 周琴¹, 孙坚彤¹, 丁信园¹^,^△()

1 南京医科大学附属苏州医院/苏州市立医院药剂科（邮编215002）
2 南京医科大学附属苏州医院/苏州市立医院肿瘤科（邮编215002）

收稿日期:2022-08-31 修回日期:2022-10-22 出版日期:2023-02-15 发布日期:2023-02-24
通讯作者: ^△E-mail：aladdine@163.com
作者简介:徐金慧（1987），女，副主任药师，主要从事肿瘤药物的合理应用方面研究。E-mail：xujinhuinu@126.com
基金资助:
国家自然科学基金资助项目(81902320);吴阶平医学基金会临床科研专项资助基金(320.6750.2020-12-69);苏州市科技发展计划(SKJYD2021170);江苏省药学会恒瑞医院药学基金(H202114)

The risk factor analysis for immune-related adverse events in non-small cell lung cancer patients treated with immune checkpoint inhibitors and their relationship to effectiveness

XU Jinhui¹(), XU Guangjuan¹, DUAN Lufen¹, LIU Kaili², ZHOU Qin¹, SUN Jiantong¹, DING Xinyuan¹^,^△()

1 Department of Pharmacy, the Affiliated Suzhou Hospital of Nanjing Medical University/Suzhou Municipal Hospital, Suzhou 215002, China
2 Department of Oncology, the Affiliated Suzhou Hospital of Nanjing Medical University/Suzhou Municipal Hospital, Suzhou 215002, China

Received:2022-08-31 Revised:2022-10-22 Published:2023-02-15 Online:2023-02-24
Contact: ^△E-mail：aladdine@163.com

徐金慧, 续广娟, 段露芬, 刘凯丽, 周琴, 孙坚彤, 丁信园. NSCLC患者使用ICIs时发生免疫相关不良事件的危险因素及与疗效的关系[J]. 天津医药, 2023, 51(2): 207-212.

XU Jinhui, XU Guangjuan, DUAN Lufen, LIU Kaili, ZHOU Qin, SUN Jiantong, DING Xinyuan. The risk factor analysis for immune-related adverse events in non-small cell lung cancer patients treated with immune checkpoint inhibitors and their relationship to effectiveness[J]. Tianjin Medical Journal, 2023, 51(2): 207-212.

摘要/Abstract

摘要：

目的探究非小细胞肺癌（NSCLC）患者使用免疫检查点抑制剂（ICIs）时发生免疫相关不良事件（irAEs）的独立危险因素，并评估irAEs与临床疗效的关系。方法回顾性纳入162例接受ICIs治疗的NSCLC患者，收集人口学、临床特征和外周血液生物标志物，采用Logistic回归分析irAEs的独立危险因素，并评估irAEs与客观有效率（ORR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的关系。结果 83例患者发生了130例次irAEs，12例患者发生了严重的irAEs。较常见irAEs为皮肤毒性（34.6%）和免疫相关性肺炎（21.5%），严重irAEs中发生率最高者为免疫相关性肺炎（5.4%）。基线绝对淋巴细胞（ALC）水平增高是全体患者发生irAEs的独立危险因素（OR=3.195，95%CI：1.341~7.610，P=0.009），同样也是ICIs单药治疗患者（OR=5.613，95%CI：1.109~28.411，P=0.037）、ICIs联合化疗患者（OR=2.901，95%CI：1.102~7.633，P=0.031）发生irAEs的独立危险因素。受试者工作特征曲线显示ALC预测是否发生irAEs曲线下面积为0.713（95%CI：0.633~0.792），最佳临界值为1.25×10⁹/L，敏感度、特异度分别为71.1%和62.0%。与无irAEs患者相比，有irAEs患者的ORR更高（38.6% vs. 21.5%，χ²=5.567，P<0.05），中位PFS更长（329 d vs. 206 d，Log-rank χ²=5.256，P<0.05），中位OS也更长（690 d vs. 434 d，Log-rank χ²=4.670，P<0.05）。结论基线ALC水平增高是NSCLC患者发生irAEs的独立危险因素，irAEs的发生与患者ORR、PFS和OS的改善有关。

关键词: 癌, 非小细胞肺, 免疫检查点抑制剂, 淋巴细胞, 存活率分析, 免疫相关不良事件

Abstract:

Objective To explore risk factors for immune-related adverse events (irAEs) in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) treated with immune checkpoint inhibitors (ICIs) and to investigate the relationship between irAEs and effectiveness. Methods A total of 162 NSCLC patients treated with ICIs were retrospectively enrolled. Baseline demographic and clinical characteristics, peripheral blood biomarkers and irAEs were collected and evaluated. Logistic regression analysis was performed to identify risk factors of irAEs. The relationships between irAEs, overall response rate (ORR), progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) were also evaluated. Results Eighty-three patients experienced 130 times of irAEs and 12 patients had severe irAEs. The most observed irAEs were skin toxicity (34.6%), immune-related pneumonitis (21.5%), and the most common severe irAEs was immune-related pneumonitis (5.4%). A higher pretreatment absolute lymphocyte count (ALC) was an independent risk factor for irAEs in all patients (OR=3.195, 95%CI: 1.341-7.610, P=0.009). They were also independent risk factors for irAEs in patients treated with ICIs only (OR=5.613, 95%CI: 1.109-28.411, P=0.037) and in patients treated with chemoimmunotherapy (OR=2.901, 95%CI: 1.102-7.633, P=0.031). Receiver operating characteristic curve analyses revealed that the ALC level yielded an AUC of 0.713 (95%CI: 0.633-0.792) with 71.1% sensitivity and 62.0% specificity at the cut-off level of 1.25×10⁹/L to predict the risk of irAEs. Compared with the non-irAEs group，the objective response rate (ORR) was higher in the irAEs group (38.6% vs. 21.5%, χ²=5.567, P<0.05). Patients in the irAEs group had a longer PFS (329 d vs. 206 d, Log-rank χ²= 5.256, P<0.05) as well as OS (690 d vs. 434 d；Log-rank χ²= 4.670, P<0.05). Conclusion An increased baseline ALC level is identified as an independent risk factor for the development of irAEs in NSCLC patients. Moreover, the occurrence of irAEs is significantly associated with the improvement of ORR, PFS and OS.

Key words: carcinoma, non-small-cell lung, immune checkpoint inhibitors, lymphocytes, survival analysis, immune-related adverse events

中图分类号:

R734.2

图/表 7

参考文献 25

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组别			n		肿瘤类型							治疗方案									免疫检查点抑制剂
组别			n		非鳞癌				鳞癌			单药				联合化疗					帕博利珠单抗				纳武利尤单抗			信迪利单抗				替雷利珠单抗				卡瑞利珠单抗					特瑞普利单抗				度伐利尤单抗
无irAEs组			79		41（51.9）				38（48.1）			23（29.1）				56（70.9）					15（19.0）				6 （7.6）			27（34.2）				15（19.0）				11（13.9）					2（2.5）				3（3.8）
有irAEs组			83		51（61.4）				32（38.6）			22（26.5）				61（73.5）					22（26.5）				3 （3.6）			23（27.7）				16（19.3）				13（15.7）					4（4.8）				2（2.4）
χ²、t或Z					1.503							0.137									3.655
组别	治疗线数									PD-L1表达																既往基因突变							年龄（岁）							性别
组别	一线					非一线				未检测			<1%				1%~49%					≥50%				有突变				无突变			<65				≥65			男				女
无irAEs组	39（49.4）					40（50.6）				40（50.6）			17（21.5）				15（19.0）					7（8.9）				12（15.2）				67（84.8）			28（35.4）				51（64.6）			61（77.2）				18（22.8）
有irAEs组	42（50.6）					41（49.4）				44（53.0）			16（19.3）				13（15.7）					10（12.0）				11（13.3）				72（86.7）			33（39.8）				50（60.2）			71（85.5）				12（14.5）
χ²、t或Z	0.025									0.795																0.125							0.321							1.860
组别		身高（m）					体质量（kg）				PS评分（分）									病理分期							转移部位							吸烟史								ANC （×10⁹/L）
组别		身高（m）					体质量（kg）				0~1				≥2					Ⅲ期			Ⅳ期				<3				≥3			无				有				ANC （×10⁹/L）
无irAEs组		1.65±0.07					62.5（51.5，70.0）				73（92.4）				6（7.6）					18（22.8）			61（77.2）				70（88.6）				9（11.4）			36（45.6）				43（54.4）				4.1（3.2，5.1）
有irAEs组		1.67±0.08					63.0（56.7，70.0）				79（95.2）				4（4.8）					19（22.9）			64（77.1）				75（90.4）				8（9.6）			33（39.8）				50（60.2）				4.3 （3.1，5.7）
χ²、t或Z		1.278					1.511				0.166									0.000							0.133							0.559								0.099
组别				ALC（×10⁹/L）				AEC（×10⁹/L）						PLT（×10⁹/L）				ALB（g/L）						NLR								PLR							PNI
组别				ALC（×10⁹/L）				AEC（×10⁹/L）						PLT（×10⁹/L）				ALB（g/L）						<3					≥3			<180			≥180				<45				≥45
无irAEs组				1.2（0.8，1.4）				0.11（0.05，0.15）						236（180，272）					41.4（37.2，44.7）					30（38.0）					49（62.0）			31（39.2）			48（60.8）				61（77.2）				18（22.8）
有irAEs组				1.5（1.2，1.8）				0.13（0.07，0.21）						221（179，304）					40.8（37.5，43.6）					49（59.0）					34（41.0）			55（66.3）			28（33.7）				70（84.3）				13（15.7）
χ²、t或Z				4.679^＊＊				1.616						0.183					0.407					7.186^＊＊								11.869^＊＊							1.327

组别			n		肿瘤类型							治疗方案									免疫检查点抑制剂
组别			n		非鳞癌				鳞癌			单药				联合化疗					帕博利珠单抗				纳武利尤单抗			信迪利单抗				替雷利珠单抗				卡瑞利珠单抗					特瑞普利单抗				度伐利尤单抗
无irAEs组			79		41（51.9）				38（48.1）			23（29.1）				56（70.9）					15（19.0）				6 （7.6）			27（34.2）				15（19.0）				11（13.9）					2（2.5）				3（3.8）
有irAEs组			83		51（61.4）				32（38.6）			22（26.5）				61（73.5）					22（26.5）				3 （3.6）			23（27.7）				16（19.3）				13（15.7）					4（4.8）				2（2.4）
χ²、t或Z					1.503							0.137									3.655
组别	治疗线数									PD-L1表达																既往基因突变							年龄（岁）							性别
组别	一线					非一线				未检测			<1%				1%~49%					≥50%				有突变				无突变			<65				≥65			男				女
无irAEs组	39（49.4）					40（50.6）				40（50.6）			17（21.5）				15（19.0）					7（8.9）				12（15.2）				67（84.8）			28（35.4）				51（64.6）			61（77.2）				18（22.8）
有irAEs组	42（50.6）					41（49.4）				44（53.0）			16（19.3）				13（15.7）					10（12.0）				11（13.3）				72（86.7）			33（39.8）				50（60.2）			71（85.5）				12（14.5）
χ²、t或Z	0.025									0.795																0.125							0.321							1.860
组别		身高（m）					体质量（kg）				PS评分（分）									病理分期							转移部位							吸烟史								ANC （×10⁹/L）
组别		身高（m）					体质量（kg）				0~1				≥2					Ⅲ期			Ⅳ期				<3				≥3			无				有				ANC （×10⁹/L）
无irAEs组		1.65±0.07					62.5（51.5，70.0）				73（92.4）				6（7.6）					18（22.8）			61（77.2）				70（88.6）				9（11.4）			36（45.6）				43（54.4）				4.1（3.2，5.1）
有irAEs组		1.67±0.08					63.0（56.7，70.0）				79（95.2）				4（4.8）					19（22.9）			64（77.1）				75（90.4）				8（9.6）			33（39.8）				50（60.2）				4.3 （3.1，5.7）
χ²、t或Z		1.278					1.511				0.166									0.000							0.133							0.559								0.099
组别				ALC（×10⁹/L）				AEC（×10⁹/L）						PLT（×10⁹/L）				ALB（g/L）						NLR								PLR							PNI
组别				ALC（×10⁹/L）				AEC（×10⁹/L）						PLT（×10⁹/L）				ALB（g/L）						<3					≥3			<180			≥180				<45				≥45
无irAEs组				1.2（0.8，1.4）				0.11（0.05，0.15）						236（180，272）					41.4（37.2，44.7）					30（38.0）					49（62.0）			31（39.2）			48（60.8）				61（77.2）				18（22.8）
有irAEs组				1.5（1.2，1.8）				0.13（0.07，0.21）						221（179，304）					40.8（37.5，43.6）					49（59.0）					34（41.0）			55（66.3）			28（33.7）				70（84.3）				13（15.7）
χ²、t或Z				4.679^＊＊				1.616						0.183					0.407					7.186^＊＊								11.869^＊＊							1.327

变量	单因素						多因素
变量	β	SE	Wald χ²	P	OR	OR 95%CI	β	SE	Wald χ²	P	OR	OR 95%CI
体质量	0.029	0.015	3.745	0.053	1.029	1.000~1.059	0.024	0.016	2.225	0.136	1.024	0.993~1.056
ALC	1.537	0.375	16.772	<0.001	4.652	2.229~9.710	1.162	0.443	6.879	0.009	3.195	1.341~7.610
AEC	2.526	1.410	3.210	0.073	12.508	0.789~198.312	1.354	1.407	0.926	0.336	3.873	0.246~61.077
NLR	-0.856	0.322	7.077	0.008	0.425	0.226~0.798	-0.064	0.405	0.025	0.874	0.938	0.424~2.073
PLR	-1.112	0.327	11.565	0.001	0.329	0.173~0.624	-0.472	0.401	1.382	0.240	0.624	0.284~1.370
常数项							-2.944	1.272	5.357	0.021	0.053

变量	单因素						多因素
变量	β	SE	Wald χ²	P	OR	OR 95%CI	β	SE	Wald χ²	P	OR	OR 95%CI
体质量	0.029	0.015	3.745	0.053	1.029	1.000~1.059	0.024	0.016	2.225	0.136	1.024	0.993~1.056
ALC	1.537	0.375	16.772	<0.001	4.652	2.229~9.710	1.162	0.443	6.879	0.009	3.195	1.341~7.610
AEC	2.526	1.410	3.210	0.073	12.508	0.789~198.312	1.354	1.407	0.926	0.336	3.873	0.246~61.077
NLR	-0.856	0.322	7.077	0.008	0.425	0.226~0.798	-0.064	0.405	0.025	0.874	0.938	0.424~2.073
PLR	-1.112	0.327	11.565	0.001	0.329	0.173~0.624	-0.472	0.401	1.382	0.240	0.624	0.284~1.370
常数项							-2.944	1.272	5.357	0.021	0.053

变量	单因素						多因素
变量	β	SE	Wald χ²	P	OR	OR 95%CI	β	SE	Wald χ²	P	OR	OR 95%CI
ALC	1.943	0.762	6.499	0.011	6.979	1.567~31.086	1.725	0.827	4.348	0.037	5.613	1.109~28.411
PLR	-1.188	0.623	3.638	0.056	0.305	0.090~1.033	-0.460	0.718	0.411	0.522	0.631	0.155~2.578
常数项							-2.069	1.302	2.526	0.112	0.126

NSCLC患者使用ICIs时发生免疫相关不良事件的危险因素及与疗效的关系

The risk factor analysis for immune-related adverse events in non-small cell lung cancer patients treated with immune checkpoint inhibitors and their relationship to effectiveness

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变量	单因素						多因素
变量	β	SE	Wald χ²	P	OR	OR 95%CI	β	SE	Wald χ²	P	OR	OR 95%CI
ALC	1.386	0.432	10.272	0.001	3.999	1.713~9.334	1.065	0.494	4.655	0.031	2.901	1.102~7.633
NLR	-0.808	0.378	4.559	0.033	0.446	0.212~0.936	-0.135	0.450	0.090	0.764	0.874	0.362~2.110
PLR	-1.079	0.385	7.855	0.005	0.340	0.160~0.723	-0.517	0.462	1.253	0.263	0.596	0.241~1.474
常数项							-1.070	0.856	1.561	0.212	0.343

变量	单因素						多因素
变量	β	SE	Wald χ²	P	OR	OR 95%CI	β	SE	Wald χ²	P	OR	OR 95%CI
ALC	1.386	0.432	10.272	0.001	3.999	1.713~9.334	1.065	0.494	4.655	0.031	2.901	1.102~7.633
NLR	-0.808	0.378	4.559	0.033	0.446	0.212~0.936	-0.135	0.450	0.090	0.764	0.874	0.362~2.110
PLR	-1.079	0.385	7.855	0.005	0.340	0.160~0.723	-0.517	0.462	1.253	0.263	0.596	0.241~1.474
常数项							-1.070	0.856	1.561	0.212	0.343