慢性乙型肝炎发展为肝细胞癌过程中血浆游离氨基酸水平的变化及临床意义

doi:10.11958/20231456

天津医药 ›› 2024, Vol. 52 ›› Issue (7): 738-742.doi: 10.11958/20231456

慢性乙型肝炎发展为肝细胞癌过程中血浆游离氨基酸水平的变化及临床意义

吴静(), 范志娟, 刘树业^∆()

天津市第三中心医院检验科，天津市重症疾病体外生命支持重点实验室，天津市人工细胞工程技术研究中心，天津市肝胆疾病研究所（邮编300170）

收稿日期:2023-10-17 修回日期:2024-03-26 出版日期:2024-07-15 发布日期:2024-07-11
通讯作者: ^∆E-mail：lshye@163.com
作者简介:吴静（1982），女，副研究员，主要从事肝癌诊断新技术及个体化诊疗标志物方面研究。E-mail：wujing-tj@outlook.com
基金资助:
天津市卫生健康科技项目重点学科专项(TJWJ2023XK021)

Changes and clinical significance of plasma free amino acid levels in the development of chronic hepatitis B to hepatocellular carcinoma

WU Jing(), FAN Zhijuan, LIU Shuye^∆()

Department of Clinical Laboratory, the Third Central Hospital of Tianjin, Tianjin Key Laboratory of Extracorporeal Life Support for Critical Diseases, Artificial Cell Engineering Technology Research Center, Tianjin Institute of Hepatobiliary Disease, Tianjin 300170, China

Received:2023-10-17 Revised:2024-03-26 Published:2024-07-15 Online:2024-07-11
Contact: ^∆E-mail：lshye@163.com

吴静, 范志娟, 刘树业. 慢性乙型肝炎发展为肝细胞癌过程中血浆游离氨基酸水平的变化及临床意义[J]. 天津医药, 2024, 52(7): 738-742.

WU Jing, FAN Zhijuan, LIU Shuye. Changes and clinical significance of plasma free amino acid levels in the development of chronic hepatitis B to hepatocellular carcinoma[J]. Tianjin Medical Journal, 2024, 52(7): 738-742.

摘要/Abstract

摘要：

目的探究慢性乙型肝炎（CHB）发展为肝硬化（LC）并最终发展为肝细胞癌（HCC）过程中血浆游离氨基酸水平的变化及临床意义。方法对49例CHB患者（CHB组）、43例CHB相关LC患者（LC组）和50例CHB相关HCC患者（HCC组）的血浆样本进行氨基酸谱的分析，比较各组间氨基酸水平的差异。同时采用MetaboAnalyst网站对相关的氨基酸代谢通路进行分析。结果共鉴定出16种表达水平有差异的氨基酸。从CHB发展到LC再到HCC的过程中，血浆胱氨酸、苯丙氨酸和甘氨酸水平逐渐升高，支链氨基酸/芳香族氨基酸逐渐降低；与CHB组和LC组比较，HCC组中的牛磺酸、蛋氨酸、酪氨酸、鸟氨酸、谷氨酸、异亮氨酸和色氨酸水平升高，精氨酸水平降低；与CHB组比较，LC组和HCC组中丝氨酸、丙氨酸、脯氨酸升高，HCC组中缬氨酸水平升高（均P<0.05）。3组的代谢通路分析表明，苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸生物合成，苯丙氨酸代谢，甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢，缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸生物合成和牛磺酸代谢等多种代谢途径发生了显著变化。此外，通过构建氨基酸-酶-基因相互作用的网络图，共发现了79个与氨基酸表达相关的代谢酶基因。结论血浆氨基酸水平对肝癌的早期预警和预后具有一定指导意义，可为肝癌的早期预警和治疗提供理论基础和方法依据。

关键词: 乙型肝炎, 慢性, 肝硬化, 肝肿瘤, 氨基酸类

Abstract:

Objective To investigate changes and clinical significance in plasma free amino acid levels during the progression from chronic hepatitis B (CHB) to liver cirrhosis (LC) and ultimately to hepatocellular carcinoma (HCC). Methods The plasma samples of 49 CHB patients, 43 CHB-related LC patients and 50 CHB-related HCC patients were analyzed using the Hitachi L-8900 amino acid analyzer. The differences in amino acid levels were compared between groups. Simultaneously, the MetaboAnalyst website was used to analyze the relevant amino acid metabolism pathways. Results A total of 16 amino acids with different expression levels were identified. During the development from CHB to HCC, plasma levels of cystine, phenylalanine and glycine gradually increased, while the ratio of branched chain amino acids/aromatic amino acids gradually decreased. Compared with the CHB and the LC groups, levels of taurine, methionine, tyrosine, ornithine, glutamate, isoleucine and tryptophan were significantly increased in the HCC group, while the level of arginine was significantly lower. Compared with the CHB group, levels of serine, alanine and proline were higher in the LC and the HCC groups, while the level of valine was also higher in the HCC group (all P<0.05). The metabolic pathway analysis of three groups showed significant changes in various metabolic pathways, including phenylalanine, tyrosine, tryptophan biosynthesis, phenylalanine metabolism, glycine, serine, threonine metabolism, valine, leucine, isoleucine biosynthesis, and taurine metabolism. In addition, by constructing a network diagram of amino acid enzyme gene interactions, a total of 79 metabolic enzyme genes related to amino acid expression were discovered. Conclusion Plasma levels of amino acids are of certain guiding significance for early warning and prognosis of HCC and can provide a theoretical basis and methodological basis for the diagnosis and treatment of HCC in the future.

Key words: hepatitis B, chronic, liver cirrhosis, liver neoplasms, amino acids

中图分类号:

R575.1，R575.2，R735.7

图/表 6

参考文献 19

[1]	DUSHEIKO G, AGARWAL K, MAINI M K. New approaches to chronic hepatitis B[J]. N Engl J Med, 2023, 388(1):55-69. doi:10.1056/NEJMra2211764.
[2]	LIN C L, KAO J H. Development of hepatocellular carcinoma in treated and untreated patients with chronic hepatitis B virus infection[J]. Clin Mol Hepatol, 2023, 29(3):605-622. doi:10.3350/cmh.2022.0342.
[3]	ZHOU H, SONG T. Conversion therapy and maintenance therapy for primary hepatocellular carcinoma[J]. Biosci Trends, 2021, 15(3):155-160. doi:10.5582/bst.2021.01091.
[4]	WU L, SHI R, BAI H, et al. Porphyromonas gingivalis induces increases in branched-chain amino acid levels and exacerbates liver injury through livh/livk[J]. Front Cell Infect Microbiol, 2022,12:776996. doi:10.3389/fcimb.2022.776996.
[5]	孙明辉, 闻赵燕, 齐若瑶, 等. 支链氨基酸水平与恶性肿瘤发病和预后关系研究进展[J]. 公共卫生与预防医学, 2022, 33(3):1-5.
	SUN M H, WEN Z Y, QI R Y, et al. Research progress on the relationship between branched chain amino acid levels and the incidence and prognosis of malignant tumors[J]. J Pub Health Prev Med, 2022, 33(3):1-5. doi:10.3969/j.issn.1006-2483.2022.03.001.
[6]	中华医学会肝病学分会, 中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)[J]. 实用肝脏病杂志, 2023, 26(3):S18-S39.
	Chinese Society of Hepatology,Chinese Medical Association;Chinese Society of Infectious Diseases, Chinese Medical Association. The guidelines of prevention and treatment for chronic hepatitis B(2022 version)[J]. J Prac Hepatol, 2023, 26(3):S18-S39. doi:10.3760/cma.j.cn311365-20230220-00050.
[7]	中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局. 原发性肝癌诊疗指南(2022年版)[J]. 中华肝脏病杂志, 2022, 30(4):367-388.
	Bureau of Medical Administration,National Health Commission of the People’s Republic of China. Guidelines for diagnosis and treatment of primary liver cancer in China (2022 edition)[J]. Chin J Hepatol, 2022, 30(4):367-388. doi:10.3760/cma.j.cn501113-20220413-00193.
[8]	吴琼, 李锦源, 黄文涛, 等. 金合欢素对肝癌HepG2细胞增殖、凋亡和迁移的影响及机制研究[J]. 天津医药, 2023, 51(3):235-239.
	WU Q, LI J Y, HUANG W T, et al. Effects of acacetin on proliferation,apoptosis and migration of hepatocellular carcinoma HepG2 cells and its mechanism[J]. Tianjin Med J, 2023, 51(3):235-239. doi:10.11958/20221115.
[9]	ZHAO Y, ZHANG J, WANG S, et al. Identification and validation of a nine-gene amino acid metabolism-related risk signature in HCC[J]. Front Cell Dev Biol, 2021,9:731790. doi:10.3389/fcell.2021.731790.
[10]	MRDJEN M, HUANG E, PATHAK V, et al. Dysregulated meta-organismal metabolism of aromatic amino acids in alcohol-associated liver disease[J]. Hepatol Commun, 2023, 7(11):e0284. doi:10.1097/HC9.0000000000000284.
[11]	SIVANAND S, VANDER HEIDEN M G. Emerging roles for branched-chain amino acid metabolism in cancer[J]. Cancer Cell, 2020, 37(2):147-156. doi:10.1016/j.ccell.2019.12.011.
[12]	STANKOVIĆ I M, NIU S, HALL M B, et al. Role of aromatic amino acids in amyloid self-assembly[J]. Int J Biol Macromol, 2020, 156:949-959. doi:10.1016/j.ijbiomac.2020.03.064.
[13]	SEARS S M, HEWETT S J. Influence of glutamate and GABA transport on brain excitatory/inhibitory balance[J]. Exp Biol Med(Maywood), 2021, 246(9):1069-1083. doi:10.1177/1535370221989263.
[14]	WANDERS D, HOBSON K, JI X. Methionine restriction and cancer biology[J]. Nutrients, 2020, 12(3):684. doi:10.3390/nu12030684.
[15]	KAISER P. Methionine dependence of cancer[J]. Biomolecules, 2020, 10(4):568. doi:10.3390/biom10040568.
[16]	MATOS A, CARVALHO M, BICHO M, et al. Arginine and arginases modulate metabolism,tumor microenvironment and prostate cancer progression[J]. Nutrients, 2021, 13(12):4503. doi:10.3390/nu13124503.
[17]	PAN S, FAN M, LIU Z, et al. Serine,glycine and one-carbon metabolism in cancer(review)[J]. Int J Oncol, 2021, 58(2):158-170. doi:10.3892/ijo.2020.5158.
[18]	LUO P, WU S, YU Y, et al. Current status and perspective biomarkers in AFP negative HCC:towards screening for and diagnosing hepatocellular carcinoma at an earlier stage[J]. Pathol Oncol Res, 2020, 26(2):599-603. doi:10.1007/s12253-019-00585-5.
[19]	SAMMAN B S, HUSSEIN A, SAMMAN R S, et al. Common sensitive diagnostic and prognostic markers in hepatocellular carcinoma and their clinical significance:a review[J]. Cureus, 2022, 14(4):e23952. doi:10.7759/cureus.23952.

组别	n	年龄/岁	ALT/（U/L）	AST/（U/L）	γ-GGT/（U/L）	A/G	TBA/（μmol/L）
对照组	50	54.38±11.38	19.11±5.65	16.39±6.67	26.28（19.43，32.42）	1.59±0.62	6.85±1.75
CHB组	49	53.04±9.72	42.59±26.08^a	45.09±22.23^a	28.66（4.72，80.68）	1.62±0.73	17.94±8.14
LC组	43	52.51±10.28	46.93±31.42^a	44.15±38.24^a	60.64（12.59，189.93）^b	1.81±0.37	37.36±40.57^ab
HCC组	50	64.92±23.27^abc	48.83±35.47^a	82.26±62.76^abc	135.22（92.05，195.06）^abc	1.38±0.32^bc	45.34±43.07^ab
F或χ²		7.547^＊＊	12.756^＊＊	24.485^＊＊	43.558^＊＊	4.821^＊＊	17.538^＊＊
组别		TBIL/（μmol/L）		DBIL/（μmol/L）	ALP/（U/L）	ALB/（g/L）	AFP/（μg/L）
对照组		15.85±3.71		1.50（1.00，2.04）	65.77±17.77	47.02±5.21	0.23（0.17，0.27）
CHB组		17.94±11.61		2.68（1.92，3.48）^a	72.50±18.71	45.83±2.98	2.94（1.53，6.43）^a
LC组		22.60±22.25		2.52（0.64，5.35）	90.89±54.33^a	35.93±9.29^ab	10.57（3.81，19.72）^ab
HCC组		45.34±43.82^abc		4.77（1.81，52.67）^abc	139.93±82.50^abc	29.80±6.77^abc	237.64（118.79，352.43）^abc
F或χ²		14.117^＊＊		31.594^＊＊	21.487^＊＊	82.448^＊＊	151.355^＊＊

组别	n	年龄/岁	ALT/（U/L）	AST/（U/L）	γ-GGT/（U/L）	A/G	TBA/（μmol/L）
对照组	50	54.38±11.38	19.11±5.65	16.39±6.67	26.28（19.43，32.42）	1.59±0.62	6.85±1.75
CHB组	49	53.04±9.72	42.59±26.08^a	45.09±22.23^a	28.66（4.72，80.68）	1.62±0.73	17.94±8.14
LC组	43	52.51±10.28	46.93±31.42^a	44.15±38.24^a	60.64（12.59，189.93）^b	1.81±0.37	37.36±40.57^ab
HCC组	50	64.92±23.27^abc	48.83±35.47^a	82.26±62.76^abc	135.22（92.05，195.06）^abc	1.38±0.32^bc	45.34±43.07^ab
F或χ²		7.547^＊＊	12.756^＊＊	24.485^＊＊	43.558^＊＊	4.821^＊＊	17.538^＊＊
组别		TBIL/（μmol/L）		DBIL/（μmol/L）	ALP/（U/L）	ALB/（g/L）	AFP/（μg/L）
对照组		15.85±3.71		1.50（1.00，2.04）	65.77±17.77	47.02±5.21	0.23（0.17，0.27）
CHB组		17.94±11.61		2.68（1.92，3.48）^a	72.50±18.71	45.83±2.98	2.94（1.53，6.43）^a
LC组		22.60±22.25		2.52（0.64，5.35）	90.89±54.33^a	35.93±9.29^ab	10.57（3.81，19.72）^ab
HCC组		45.34±43.82^abc		4.77（1.81，52.67）^abc	139.93±82.50^abc	29.80±6.77^abc	237.64（118.79，352.43）^abc
F或χ²		14.117^＊＊		31.594^＊＊	21.487^＊＊	82.448^＊＊	151.355^＊＊

组别	n		牛磺酸	精氨酸		苏氨酸		丝氨酸		丙氨酸		胱氨酸		缬氨酸		蛋氨酸
CHB组	49		116.34±21.04	101.19±28.66		297.58±44.64		131.87±17.82		345.31±49.51		39.18±5.58		207.29±26.89		62.50±28.97
LC组	43		117.14±20.12	102.56±17.14		340.78±46.96^a		165.57±30.75^a		397.91±67.42^a		48.82±14.24^a		224.42±51.65		63.22±11.20
HCC组	50		150.53±82.73^ab	75.89±41.78^ab		283.62±72.11^b		163.32±38.59^a		407.76±96.27^a		58.77±20.04^ab		247.62±110.60^a		85.95±13.36^ab
F或χ²			6.894^＊＊	11.054^＊＊		12.630^＊＊		18.468^＊＊		10.007^＊＊		22.219^＊＊		3.777^＊		22.173^＊＊
组别		酪氨酸			苯丙氨酸		鸟氨酸		赖氨酸		脯氨酸		谷氨酸		甘氨酸
CHB组		89.64±23.95			95.55±9.55		95.62±60.60		170.85±26.19		158.44±50.34		125.66±37.66		228.65±32.59
LC组		108.63±30.78			109.47±18.05^a		96.89±28.26		181.21±43.06		183.21±36.28^a		136.98±48.14		253.82±46.14^a
HCC组		136.12±76.94^ab			130.36±49.98^ab		159.06±153.76^ab		179.77±70.71		181.68±62.42^a		198.50±110.61^ab		282.87±82.73^ab
F或χ²		10.518^＊＊			15.038^＊＊		6.501^＊＊		0.586		3.488^＊		13.695^＊＊		10.649^＊＊
组别				异亮氨酸		亮氨酸		组氨酸		色氨酸			天冬氨酸		支链氨基酸/芳香族基酸
CHB组				84.29±10.38		137.72±16.19		89.15±9.70		13.41±8.50			19.07（14.36，22.95）		3.10±1.10
LC组				90.68±30.00		143.69±44.08		92.55±14.38		17.24±8.34			18.11（11.81，22.77）		1.78±0.33^a
HCC组				108.24±57.67^ab		159.04±87.89		85.20±28.43		23.59±20.91^ab			13.59（3.57，113.21）		1.44±0.65^ab
F或χ²				5.120^＊＊		1.755		1.659		6.546^＊＊			2.341		63.358^＊＊

组别	n		牛磺酸	精氨酸		苏氨酸		丝氨酸		丙氨酸		胱氨酸		缬氨酸		蛋氨酸
CHB组	49		116.34±21.04	101.19±28.66		297.58±44.64		131.87±17.82		345.31±49.51		39.18±5.58		207.29±26.89		62.50±28.97
LC组	43		117.14±20.12	102.56±17.14		340.78±46.96^a		165.57±30.75^a		397.91±67.42^a		48.82±14.24^a		224.42±51.65		63.22±11.20
HCC组	50		150.53±82.73^ab	75.89±41.78^ab		283.62±72.11^b		163.32±38.59^a		407.76±96.27^a		58.77±20.04^ab		247.62±110.60^a		85.95±13.36^ab
F或χ²			6.894^＊＊	11.054^＊＊		12.630^＊＊		18.468^＊＊		10.007^＊＊		22.219^＊＊		3.777^＊		22.173^＊＊
组别		酪氨酸			苯丙氨酸		鸟氨酸		赖氨酸		脯氨酸		谷氨酸		甘氨酸
CHB组		89.64±23.95			95.55±9.55		95.62±60.60		170.85±26.19		158.44±50.34		125.66±37.66		228.65±32.59
LC组		108.63±30.78			109.47±18.05^a		96.89±28.26		181.21±43.06		183.21±36.28^a		136.98±48.14		253.82±46.14^a
HCC组		136.12±76.94^ab			130.36±49.98^ab		159.06±153.76^ab		179.77±70.71		181.68±62.42^a		198.50±110.61^ab		282.87±82.73^ab
F或χ²		10.518^＊＊			15.038^＊＊		6.501^＊＊		0.586		3.488^＊		13.695^＊＊		10.649^＊＊
组别				异亮氨酸		亮氨酸		组氨酸		色氨酸			天冬氨酸		支链氨基酸/芳香族基酸
CHB组				84.29±10.38		137.72±16.19		89.15±9.70		13.41±8.50			19.07（14.36，22.95）		3.10±1.10
LC组				90.68±30.00		143.69±44.08		92.55±14.38		17.24±8.34			18.11（11.81，22.77）		1.78±0.33^a
HCC组				108.24±57.67^ab		159.04±87.89		85.20±28.43		23.59±20.91^ab			13.59（3.57，113.21）		1.44±0.65^ab
F或χ²				5.120^＊＊		1.755		1.659		6.546^＊＊			2.341		63.358^＊＊

代谢通路	通路总数	氨基酸数	P值	FDR
苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸生物合成	27	3	0.000 003	0.028 8
苯丙氨酸代谢	18	3	0.000 321	0.017 3
缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸生物合成	59	1	0.005 300	0.050 1
牛磺酸代谢	12	1	0.007 031	0.057 4
甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢	59	6	0.000 032	0.000 2

慢性乙型肝炎发展为肝细胞癌过程中血浆游离氨基酸水平的变化及临床意义

Changes and clinical significance of plasma free amino acid levels in the development of chronic hepatitis B to hepatocellular carcinoma

引用本文

RichHTML

PDF (PC)

可视化

摘要/Abstract

使用本文

图/表 6

参考文献 19

相关文章 15

编辑推荐

Metrics

本文评价

[1]	张兰英, 张福安, 刘茂茂, 陈杰, 周健, 刘钰婷, 欧阳瑶. CD1a⁺和CD83⁺树突状细胞在COPD小鼠肺组织中的分布及意义[J]. 天津医药, 2024, 52(9): 913-916.
[2]	王远珍, 魏红艳, 常丽仙, 张映媛, 刘春云, 刘立. 原发性肝癌干预前并发肺部感染风险预测模型的建立与验证[J]. 天津医药, 2024, 52(9): 940-945.
[3]	李冬生, 秦艺榕, 乔曼, 迟航, 崔青敏, 李晓秋. 清咳平喘颗粒对COPD急性加重期的临床疗效[J]. 天津医药, 2024, 52(8): 854-857.
[4]	马良, 胡立影, 石羽, 龙刚. 光学相干断层扫描血管成像技术在慢性肾脏病临床评估中的应用进展[J]. 天津医药, 2024, 52(8): 882-887.
[5]	赵术彤, 丁运, 李月川, 赵晓赟, 耿华, 徐美林. 轻度慢性阻塞性肺疾病的病理特征及其与炎性因子的相关性[J]. 天津医药, 2024, 52(6): 643-647.
[6]	刘小艳, 卜锐, 陆健斐, 丁昱, 张幸. 术前Sonazoid超声造影评估肝细胞癌病理分化程度的价值[J]. 天津医药, 2024, 52(6): 658-662.
[7]	冯李婷, 李莉, 谢鑫, 王星. 天津地区部分居民慢性阻塞性肺疾病影响因素分析[J]. 天津医药, 2024, 52(4): 427-431.
[8]	宋喜, 葛益林, 李殷, 宋辉, 成嘉明. 慢性鼻窦炎患者MMP-9的表达及与上皮间质转化的相关性研究[J]. 天津医药, 2024, 52(3): 245-249.
[9]	付秀娟, 卢祖能. 糖尿病合并慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病研究进展[J]. 天津医药, 2024, 52(2): 220-224.
[10]	刘燕, 许靖, 马蕾, 曹冠亚, 赵凤德. AECOPD患者外周血EOS、D-D和NLR与肺通气功能的关系[J]. 天津医药, 2024, 52(12): 1261-1265.
[11]	屠昌明, 田园, 汪鹏程, 任鹏, 赵寅生. SII、RAR与AECOPD患者病情严重程度及并发呼吸衰竭的关系[J]. 天津医药, 2024, 52(12): 1317-1321.
[12]	丁宁, 李亚杰, 刘敏琦, 李奇, 邢政, 褚晓蕾, 徐卫国. 慢性疼痛患者脑电时间-频率信号变化研究进展[J]. 天津医药, 2024, 52(12): 1340-1344.
[13]	于志鸿, 王小琴. 欧前胡素衍生物对COPD肺泡Ⅱ型细胞活性及耐药蛋白的影响[J]. 天津医药, 2024, 52(11): 1127-1130.
[14]	顾芸芸, 仲崇明, 杨海燕. 尿酸/白蛋白比值对慢性肾脏病患者并发冠心病的预测价值[J]. 天津医药, 2024, 52(11): 1202-1206.
[15]	苏振磊, 杨万春, 韩天龙. 血清CXCL9和SFRP1在AECOPD合并肺栓塞患者中的表达及对预后的影响[J]. 天津医药, 2023, 51(4): 427-431.